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研究内容

細胞の運動、増殖、がん化を制御するシグナル伝達機構と
高次生体機能の分子細胞生物学的研究


研究課題

当研究室では、以下の2つの課題について研究に取り組んでいます。

1.アクチン細胞骨格を制御するシグナル伝達機構とその組織形成、
  癌転移、力覚応答における機能

 細胞骨格は細胞の形態を維持する上で重要なばかりでなく、細胞内外からのシグナルに応答してダイナミックに変化しており、このような細胞骨格のリモデリングは細胞の運動、接着、極性、形態変化、細胞質分裂など細胞の基本活動を支える中心的な役割 を果たしています。しかしながら、細胞骨格の再構築を制御するシグナル伝達機構や3次元的な構築機構の多くは不明です。私たちの分野では、細胞の形態と運動性を制御する細胞内シグナル伝達機構とアクチン細胞骨格の再構築制御機構を明らかにすることをテーマとして、生化学、分子生物学、 細胞生物学、発生工学の手法を用いた研究を進めています。 これまでに、細胞内のアクチン骨格の再構築を制御する新しいプロテインキナーゼであるLIM-キナーゼを発見し、細胞骨格を制御する新しいシグナル経路として、Rho, Rac→LIM-キナーゼ→コフィリン経路の存在を明らかにしてきました。また、コフィリンを脱リン酸化するホスファターゼであるSlingshotの活性制御機構についても解析を進めてきました。コフィリンはアクチンフィラメントの脱重合・切断因子としてアクチン骨格の再構築制御の中心的な役割を果たしており、これらの経路は、細胞外シグナルとアクチン骨格の制御をつなぐ最も重要な経路の一つであると考えられます。私たちの分野では、さらに新しいシグナル経路の解明を目指すとともに、神経回路形成、癌細胞の浸潤・転移、白血球の遊走、血管新生、細胞質分裂や細胞の組織形成、力覚応答など細胞の形態形成や運動性が関わる多くの生命現象において、これらのシグナル系がどのように関わっているか、分子機序の解明と応用を目指しています。特に、メカニカルストレスに対する細胞応答や、嚢胞形成や管腔形成など細胞集団の3次元組織構築過程、上皮ー間葉転換と癌細胞の浸潤・転移におけるアクチン骨格の制御機構の研究を進めています。

2.一次繊毛形成機構と繊毛病の発症機構

 多くの動物細胞は細胞表面に一次繊毛とよばれる非運動性の突起構造を有しています。一次繊毛の細胞膜上には多くの受容体やイオンチャネルが集積しており、細胞外からの機械的・化学的シグナルを感受するアンテナとして重要な機能を担っています。一次繊毛の形成異常や機能不全は嚢胞性腎疾患、網膜変性症、内臓逆位、肥満、多指など多様な症状を呈する繊毛病と呼ばれる遺伝子疾患の原因となることが知られています。一般に、一次繊毛は細胞休止期に形成され、増殖相では消失することが知られており、一次繊毛形成と細胞増殖サイクルの進行は相反すると考えられていますが、細胞増殖抑制シグナルによる一次繊毛の形成機構は未だ不明です。私たちの分野では、癌抑制遺伝子MST/Hippoの下流で活性化されるSer/ThrキナーゼであるNDRとその活性化因子であるFurryが分裂期中期の染色体整列や紡錘体形成に関与することを明らかにしました。また、NDRキナーゼの細胞機能、生理機能の解析を進める過程で、NDRがRabin8のリン酸化を介して一次繊毛形成に関与することを見出しました。私たちの分野では、細胞周期、膜輸送、微小管動態など多面的なアプローチによって、一次繊毛形成を制御するシグナル伝達機構を明らかにし、繊毛病発症の分子機構の解明と診断・治療に貢献することを目指しています。

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